恶性肿瘤(癌症)是全球导致人类死亡的第二大疾病，全球每年因癌症死亡的人数超过千万。肿瘤免疫治疗开启了癌症治疗的新纪元. 免疫疗法联合放疗、化疗、靶向治疗、过继细胞治疗(adoptive cell therapy, ACT)、免疫调节剂治疗等方案在肿瘤治疗领域大放异彩。 但是由于肿瘤的异质性, 免疫治疗在实际临床中的效果并不理想。

     作为免疫激活剂的一种, 溶瘤病毒(oncolyticviruses, OVs)是一类天然或基因工程病毒, 其可以直接或间接发挥抗肿瘤作用。

图1.溶瘤病毒诱导局部和全身性的抗肿瘤免疫

溶瘤病毒在肿瘤免疫疗法中的作用

直接杀伤肿瘤细胞：溶瘤病毒通过特异性感染肿瘤细胞，在其中复制并最终导致肿瘤细胞裂解死亡。这一过程释放出大量肿瘤相关抗原（TAA）、病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），从而激活机体的免疫反应。

诱导抗肿瘤免疫反应：溶瘤病毒通过裂解肿瘤细胞后释放的抗原和炎症因子（如IFNs、ILs等），激活包括CD8+ T细胞、NK细胞和树突状细胞在内的免疫细胞，增强机体对肿瘤的免疫应答。此外，溶瘤病毒还可以通过基因工程技术表达免疫调节因子（如MIP-1α、IL-12等），进一步激活免疫系统。

改善肿瘤微环境：溶瘤病毒能够破坏肿瘤血管系统，抑制肿瘤新生血管的形成，从而切断肿瘤细胞的营养供给，限制其生长和扩散。同时，溶瘤病毒还可以清除肿瘤相关的成纤维细胞和抑制性免疫细胞，改善肿瘤微环境，为免疫治疗提供有利条件。

靶向性与安全性：溶瘤病毒通过靶向肿瘤细胞表面的特定受体（如EGFR、CD20等）进入肿瘤细胞，而对正常细胞无明显毒性。这种选择性感染和杀伤机制使得溶瘤病毒疗法具有较高的安全性和较低的毒副作用。

联合治疗策略：溶瘤病毒可与其他治疗方法（如化疗、放疗、免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法）联合使用，以提高疗效。例如，溶瘤病毒可以增强肿瘤免疫原性，促进免疫检查点抑制剂的作用，或与CAR-T细胞协同作用，进一步激活T细胞对肿瘤的杀伤。

图2.溶瘤病毒改造肿瘤微环境的免疫机制

溶瘤病毒疗法优势

l 靶向性强：溶瘤病毒能够选择性感染肿瘤细胞而不损伤正常细胞，从而减少副作用。

l 多途径杀伤肿瘤：溶瘤病毒通过裂解肿瘤细胞、释放肿瘤抗原、激活免疫反应等多种机制杀伤肿瘤。

l 安全性高：相比传统化疗和放疗，溶瘤病毒疗法副作用较小，不良反应发生率低。

l 联合治疗潜力大：溶瘤病毒可与免疫检查点抑制剂、化疗、放疗等联合使用，增强疗效。

l 成本较低：相较于其他创新疗法，溶瘤病毒疗法成本相对较低。

目前的溶瘤病毒药物研发进展：

截至2025年5月，全球共有四款上市溶瘤病毒药物。这些药物均通过基因改造增强肿瘤靶向性，并激活免疫反应。当前临床在研的溶瘤病毒药物研发聚焦于四大方向：

1）拓展适应症，向肝癌、脑胶质瘤等高难度癌种延伸；

2）通过基因工程改造病毒，如敲除致病基因增强安全性，并插入免疫因子（IL-12、PD-L1阻断肽等）强化抗肿瘤免疫应答；

3）联合免疫检查点抑制剂或放化疗，形成协同效应以克服耐药性；

4）创新递送技术，开发静脉注射或细胞载体系统，突破传统瘤内注射局限，提升全身性治疗效果。

溶瘤病毒药物研发的整体趋势旨在推动溶瘤病毒从局部杀伤向系统性免疫调节升级，扩大临床应用潜力。

迪福润丝生物溶瘤病毒候选株构建服务

迪福润丝生物对于溶瘤病毒药物临床前研究，主要通过基因工程的手段改造病毒株、通过基因插入等手法对溶瘤效果进行增效，提高溶瘤病毒的抗肿瘤功能。目前，公司可改造的溶瘤病毒载体种类包括新城疫病毒（NDV）、水泡口角炎病毒（VSV） 、疱疹病毒（HSV-1）等，已经建立起多种肿瘤的成瘤模型，并可以针对多种肿瘤提供溶瘤病毒的有效性评价服务。

服务内容：

迪福润丝生物溶瘤病毒构建优势

基于迪福的反向遗传操作技术平台（Viraltech Architect），可对绝大部分病毒进行基因工程改造。平台通过模块化的DCVL（Design-Construct-Verify-Learn）的方式，进行实验数据积累与更新迭代。

迪福润丝生物构建溶瘤病毒候选株的优势：

1）构建时间短，可构建的数量多，同时验证多种免疫猜想；

2）载体容量高，可容纳多个外源基因，进行多候选位点插入；

3）通过病毒减毒与致弱技术，无需高生物安全等级实验室即可进行实验；

4）构建的溶瘤病毒候选株具有遗传稳定性，在病毒传代及复制上表现优越。

参考文献：

杨钰婕,王忆安,吴洁,等.溶瘤病毒助力肿瘤免疫治疗.中国科学:生命科学,2024,54(11):2037-2050.

中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会,上海市抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会.基因重组溶瘤腺病毒治疗恶性肿瘤临床应用中国专家共识（2022年版）.中国癌症杂志,2023,33(05):527-550.

Zhu L, Lei Y, Huang J, et al. Recent advances in oncolytic virus therapy for hepatocellular carcinoma. Front Oncol. 2023 Apr 26;13:1172292.